В варианте APOE2 гена APOE (аполипопротеин E) есть нечто особенное: люди, которые являются его носителями, как правило, живут дольше, и у них ниже риск развития болезни Альцгеймера.
Ученые все еще пытаются выяснить, почему так происходит, и теперь у них появилась новая зацепка.
Команда исследователей под руководством ученых из Института исследований старения Бака в США поставила цель ответить на этот вопрос, используя нейроны, полученные из стволовых клеток человека, и исследования на мышах.
«Мы уже много лет знаем, что носители APOE2 живут дольше и имеют более низкий риск развития болезни Альцгеймера, — говорит химик Лиза Эллерби из Института Бака. — Но защитный механизм оставался черным ящиком».
Эллерби и ее коллеги проанализировали, как нейроны, экспрессирующие APOE2, вели себя иначе, чем нейроны, экспрессирующие APOE3 и APOE4 — другие распространенные варианты.
Важно то, что они обнаружили: APOE2, по-видимому, помогает сохранять ДНК внутри нейронов неповрежденной и защищенной от повреждений, вызванных биологическим износом, который может наступить с возрастом и стрессом для организма.
Исследователи предполагают, что более полное понимание этих механизмов в конечном итоге может привести к новым способам борьбы с началом деменции или предотвращения ее развития.
«Наша работа показывает, что нейроны с APOE2 лучше предотвращают и восстанавливают повреждения ДНК, и они противостоят программе клеточного старения, которая во многом определяет упадок в позднем возрасте, — говорит химик Лиза Эллерби из Института Бака. — Наши результаты указывают на совершенно новые терапевтические направления».
Ген APOE наиболее известен тем, что производит аполипопротеин E (APOE), который транспортирует холестерин и жиры по всему организму.
Значительно более высокий риск болезни Альцгеймера связан с версией гена APOE4, в то время как у носителей APOE2 риск гораздо ниже.
В ходе исследования команда сконструировала стволовые клетки человека так, чтобы они несли аллели APOE2, APOE3 или APOE4, а затем дифференцировала их в два типа клеток мозга, оба из которых важны при болезни Альцгеймера: ГАМК-ергические нейроны, успокаивающие мозг, и глутаматергические нейроны, которые его возбуждают.
В лабораторных тестах нейроны с APOE2 накапливали меньше повреждений, причем возбуждающие типы усиливали процессы экстренного реагирования и восстановления. Эти нейроны с APOE2 также проявляли большую устойчивость к сенесценции: состоянию, при котором клетки перестают функционировать, но не отмирают, что приводит к воспалению и повреждению окружающих тканей.
Исследования показали, что сенесценция может играть важную роль в болезни Альцгеймера, что делает это новое открытие еще более значимым. Кроме того, команда обнаружила, что обработка нейронов с APOE4 белком APOE2 может помочь защитить их от повреждений, что указывает на потенциальные терапевтические варианты.
Последующие тесты на мозге пожилых мышей, сконструированных для экспрессии генов APOE2, APOE3 или APOE4, подтвердили результаты, полученные на выращенных в лаборатории нейронах.
Нейроны с APOE2 в этих экспериментах демонстрировали несколько сходных сигналов, связанных с более здоровым старением мозга, включая более прочный клеточный каркас.
«Что нас удивило, так это то, насколько последовательной была картина для двух очень разных типов нейронов, а также для клеток человека и ткани мозга мыши, — говорит Кристиан Херонимо-Ольвера из Института Бака. — Нейроны с APOE2 не просто менее повреждены изначально, они быстрее восстанавливаются при стрессе».
Накопление повреждений ДНК и клеточное старение — два основных процесса, от которых, как оказалось, защищает APOE2 — являются важными механизмами в ряде возрастных заболеваний мозга. Если можно будет разработать лекарства, имитирующие эффекты APOE2, мы сможем получить мощные новые методы лечения.
Однако до этого еще далеко. Во-первых, ученым необходимо установить пошаговые механизмы, объясняющие, как APOE2 обеспечивает эти преимущества для нейронов. Если мы сможем лучше их понять, мы сможем попытаться их скопировать.
Также стоит отметить, что изученные здесь клетки мозга были намеренно подвергнуты стрессу с помощью радиации и химических веществ, что не обязательно отражает износ, происходящий при обычном старении мозга.
Связанное: Всего один ген может быть ответственен за более чем 90% случаев болезни Альцгеймера
В конечном счете, болезнь Альцгеймера — это сложное заболевание, для победы над которым, скорее всего, потребуются сложные методы лечения.
Эти результаты открывают еще один многообещающий угол атаки, выходящий за рамки токсичного накопления бета-амилоида и тау-белков в мозге, которое чаще всего обсуждается в контексте лечения деменции.
«До сих пор область исследований APOE в основном была сосредоточена на метаболизме липидов и биологии бета-амилоида, — говорит Эллерби. — Показывая, что аллели APOE также регулируют то, как нейроны защищают свой геном, это исследование связывает главный ген долголетия с двумя наиболее активно изучаемыми признаками старения».
Исследование опубликовано в журнале Aging Cell.
Статьи ScienceAlert пишутся, проверяются по фактам и редактируются людьми, а не создаются искусственным интеллектом. Не пропустите ни одной истории, подпишитесь здесь.
Каннабис связан с меньшим весом и снижением риска диабета в исследовании на мышах
Чрезвычайная ситуация с лихорадкой Эбола: что мы знаем об этой смертоносной вспышке
«Электрические разряды» в мозге от контактных линз могут помочь облегчить депрессию, показывает исследование на мышах